Studie findet neues Medikament Ziel für Patienten mit Herzinsuffizienz

Ein neues Ziel für Arzneimittelentwickler, die nach Möglichkeiten suchen, die Herzleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verbessern.

Agenturen | Veröffentlicht: 5. April 2017 13:38 Uhr

Laut einer aktuellen Studie haben Forscher ein neues Ziel für Arzneimittelentwickler gefunden, die nach Möglichkeiten suchen, die Herzleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verbessern. Die Studie wurde im Journal veröffentlicht Wissenschaft Fortschritte. Die Forscher umgingen komplexe zelluläre Signalwege, die in defekten Herzen fehlreguliert sind, indem sie direkt auf Proteine ​​zielen, die den Herzmuskeln helfen, sich zusammenzuziehen. Sie entdeckten ein modifizierendes Protein - das Myosin-bindende Protein-C oder MyBP-C, das die Herzleistung in Mausmodellen signifikant verbessern kann, was den Beweis liefert, dass dieses spezielle Protein spezifisch dazu dienen könnte, die Herzfunktion beim Menschen zu modulieren. Das Zielprotein befindet sich innerhalb der kontraktilen Maschinerie der Herzmuskelzellen, die das Herz pumpen, genannt Kardiomyozyten, und enthält drei Stellen, an denen sich chemische Phosphatgruppen gewöhnlich anlagern. Wenn sich Phosphatgruppen anlagern, hilft das "phosphorylierte" Protein dem Herz, sich stärker als Reaktion auf Stress zu kontrahieren.

Das Team wollte wissen, welche der drei Phosphat-Bindungsstellen am meisten für die Verbesserung der Pumpfähigkeit des Herzens verantwortlich ist, in der Hoffnung, dass sie direkt darauf abzielen könnten, die Herzfunktion zu verbessern, anstelle der komplexen Kaskade von Proteinen, die an der Stressreaktion beteiligt sind. "Die Phosphorylierung von MyBP-C erhöht sowohl die Stärke als auch die Rate der Kardiomyozytenkontraktion, die sich auf der gesamten Herzhöhe in erhöhte systolische linksventrikuläre Drücke und schließlich in das Herzminutenvolumen überträgt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine spezifische Aminosäure auf MyBP-C, Serin 302, direkt angesprochen werden kann, um die Rate und das Ausmaß der Herzpumpenfunktion zu erhöhen, was für eine große Anzahl von Patienten mit Herzinsuffizienz von Vorteil wäre ", sagte Julian E. Stelzer, PhD, Associate Professor in der Abteilung für Physiologie und Biophysik an der School of Medicine der Case Western Reserve University. Stelzer erzeugte transgene Mäuse mit MyBP-C, das an spezifischen Aminosäuren modifiziert wurde, an denen sich Phosphat anlagert, um dabei zu helfen, die wichtigen Bindungsstellen einzugrenzen. (Lesen Sie: Niedrige Salzaufnahme kann Herzinsuffizienz-Risiko erhöhen)

Mäuse mit nur modifiziertem Serin 302 konnten als Reaktion auf spezifische Stressoren nicht den angemessenen systolischen Blutdruck aufrechterhalten, selbst wenn ihre anderen Phosphatanlagerungsstellen intakt waren. Die Mäuse erlebten eine gefährlich reduzierte Blutversorgung ihrer äußeren Gewebe, ähnlich wie bei Menschen, die an Herzversagen leiden. Diese Experimente zeigen, dass die Serin 302-Bindungsstelle spezifisch benötigt wird, um dem Herz zu helfen, seine Kraft und seinen Druck aufrecht zu erhalten. Die Ergebnisse erklären auch die molekularen Grundlagen, wie Herzen auf Stress reagieren. Phosphatgruppen werden zu MyBP-C durch ein Enzym hinzugefügt, das Proteinkinase A oder PKA genannt wird. In dieser neuen Studie konzentrierte sich das Team auf die Auswirkungen der PKA-vermittelten Bindung von Phosphatgruppen an spezifische Stellen auf MyBP-C und den Beitrag jeder Bindungsstelle zur Herzfunktion. (Lesen Sie: Schilddrüsenfunktionsstörungen in Verbindung mit Herzversagen)

"Wir fanden, dass der funktionelle Effekt der Verhinderung der Phosphorylierung von Serin 302 allein dem beobachteten Effekt der Verhinderung der Phosphorylierung aller drei PKA-phosphorylierbaren Stellen in MyBP-C entspricht, was Serin 302 als das wichtigste molekulare Ziel der PKA-Phosphorylierung in MyBP- C für die Herzmuskelkontraktion ", sagte Ranganath Mamidi, PhD, Hauptautor der Studie und Postdoktorand in der Abteilung für Physiologie und Biophysik an der School of Medicine der Case Western Reserve University. Die Forscher zeigten ihre Ergebnisse in mehreren Modellen, darunter isolierte Herzmuskelfasern und intakte Mausherzen. Im intakten Herzen erhöhte die Phosphorylierung von Serin 302 die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Druckentwicklung und damit das Herzminutenvolumen, aber dieser Effekt wurde bei Mäusen mit modifiziertem Serin 302 MyBP-C aufgehoben ", sagte Mamidi. "Daher haben unsere Studien ein kritisches Downstream-Target der Stresssignalisierung identifiziert, das das Herzminutenvolumen in vivo modulieren kann." Stelzer schlägt vor, dass Medikamente, die Phosphatmolekülen an Serin 302 auf MyBP-C binden, bei Herzinsuffizienz-Patienten zu einer deutlichen Verbesserung des Herzzeitvolumens führen könnten reduzierte Pumpleistung "Nun, da Serin 302 in MyBP-C als molekulares Target zur Steigerung der Herzleistung identifiziert wurde, werden Anstrengungen unternommen, um kleine Moleküle zu entwerfen, die ähnliche funktionelle Effekte im intakten menschlichen Herzen hervorrufen können", sagte Stelzer.

Quelle: ANI

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